美国贝勒医学院Hui Zheng研讨组发现，TFEB-液泡ATP酶信号调理tau病理中的溶酶体功用和小胶质细胞活化。相关论文于2023年11月20日在线发表于《天然神经科学》期刊。
研讨人员表明，转录因子 EB（TFEB）经过与和谐溶酶体表达和调控（CLEAR）序列结合来介导基因表达。TFEB的靶标包含液泡ATP酶（v-ATP酶）的亚基，这些亚基对溶酶体的酸化至关重要。
研讨人员对表达P301S骤变体tau的野生型小鼠和PS19（Tau）转基因小鼠进行单核 RNA 测序，在Tau小鼠中发现了三个共同的小胶质细胞亚群，它们与溶酶体和免疫途径基因的添加有关。为了探求溶酶体与免疫之间的联系，研讨人员经过创立一个基因敲入小鼠系，使其中一个v-ATP酶亚基Atp6v1h的CLEAR序列产生骤变，然后特异性地破坏了TFEB-v-ATP酶信号转导。CLEAR骤变体对TFEB的反响不明显，导致溶酶体酸化和活性受损。将CLEAR骤变体与Tau小鼠杂交会导致更高的tau病理，但小胶质细胞的反响会削弱。这些小胶质细胞富集在一个mTOR和HIF-1通路较低的亚群中，并锁定在一种平衡状况。这项研讨证明了TFEB-v-ATP酶信号在保持溶酶体平衡方面的生理功用，以及溶酶体在发动小胶质细胞和免疫反响以医治tau病理和阿尔茨海默病中的关键作用。
